A relação entre o colesterol da lipoproteína de baixa densidade e a aterosclerose deixou de ser apenas uma associação epidemiológica para se firmar como nexo causal. A exposição cumulativa às lipoproteínas aterogênicas ao longo da vida é o motor da formação e progressão da placa, e essa premissa organiza toda a lógica da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose de 2025. O LDL-c permanece como alvo primário do tratamento, mas o documento amplia o olhar para o conjunto das partículas aterogênicas e desloca o eixo da decisão clínica do número isolado para o contínuo de risco cardiovascular.
A versão de 2025 atualiza e expande a diretriz de 2017 sem romper com seu princípio central, que é a estratificação de risco. As mudanças mais visíveis estão na incorporação de biomarcadores como Lp(a), ApoB e PCR-ultrassensível à avaliação, no reconhecimento formal do não-HDL-c como meta coprimária, na adoção do escore PREVENT como ferramenta preferencial de estratificação em prevenção primária, na criação de uma categoria de risco extremo com alvo de LDL-c mais rigoroso e na valorização da terapia combinada precoce como estratégia inicial em pacientes de maior risco. Para quem se prepara para a prova de título, vale entender não apenas os números, mas a racionalidade que os conecta.
Como ler a graduação GRADE. Ao longo do texto, cada recomendação traz a força (forte ou condicional) e a certeza da evidência (alta, moderada, baixa ou muito baixa). Recomendação “forte” significa que os benefícios superam claramente os riscos; “condicional” indica equilíbrio mais delicado, sensível a preferências do paciente.
Avaliação laboratorial do perfil lipídico
O perfil lipídico deve ser idealmente coletado em condição metabólica estável (forte, moderada). A novidade prática mais relevante é a flexibilização do jejum. Para a avaliação inicial, é aceitável obter a amostra sem jejum, particularmente em populações selecionadas como crianças e idosos (forte, moderada). O jejum deixou de ser obrigatório porque o colesterol total, o HDL-c e o próprio LDL-c sofrem pouca interferência do estado alimentar. O parâmetro que de fato se altera é o triglicéride. Por isso, se os triglicérides estiverem elevados (acima de 440 mg/dL) em amostra sem jejum, recomenda-se nova coleta em jejum de 12 horas, a critério do médico solicitante (forte, moderada). O laudo deve informar se a amostra foi obtida com ou sem jejum.
| Parâmetro | Em jejum (12 h) | Sem jejum |
|---|---|---|
| Colesterol total | < 190 mg/dL | < 190 mg/dL |
| Triglicérides | < 150 mg/dL | < 175 mg/dL |
| HDL-c | > 40 mg/dL | > 40 mg/dL |
Na prática. Apenas o triglicéride muda de valor de referência conforme o jejum (< 150 mg/dL em jejum; < 175 mg/dL sem jejum). CT, HDL-c, LDL-c e não-HDL-c não sofrem influência do estado alimentar.
Cálculo do LDL-c e o papel do não-HDL-c
Quanto ao cálculo do LDL-c, a diretriz recomenda a equação de Martin/Hopkins para todos os indivíduos (forte, moderada), substituindo a tradicional fórmula de Friedewald. A vantagem da equação de Martin/Hopkins aparece justamente em situações de triglicérides elevados ou LDL-c baixo, contextos em que Friedewald perde acurácia. Há um limite a respeitar: quando os triglicérides ultrapassam 800 mg/dL, os resultados de LDL-c pela fórmula de Martin podem estar subestimados, e nessas situações recomenda-se avaliar o não-HDL-c (forte, moderada).
Atenção (pegadinha clássica). Com triglicérides acima de 800 mg/dL, quem subestima é o LDL-c calculado por Martin, e não o não-HDL-c. Por isso a conduta nesse cenário é justamente migrar para o não-HDL-c, que não depende dessa estimativa.
O não-HDL-c ganha protagonismo. Tanto o LDL-c quanto o não-HDL-c têm grande utilidade na avaliação de risco e como metas terapêuticas, com o não-HDL-c sendo particularmente útil para estimar a quantidade de lipoproteínas aterogênicas circulantes em pacientes com triglicérides acima de 150 mg/dL (forte, alta). A ApoB pode auxiliar na avaliação de risco e guiar a terapia em indivíduos com triglicérides acima de 150 mg/dL (forte, moderada), mas a diretriz reconhece que o não-HDL-c é a escolha mais prática, por ser facilmente calculado e não gerar custo adicional ao paciente ou ao sistema de saúde (forte, alta).
Lipoproteína(a)
A lipoproteína(a) recebe atenção própria. Na população geral, recomenda-se a dosagem de Lp(a) uma vez na vida, quando disponível, para auxiliar na estratificação de risco e no manejo (forte, moderada). Em populações específicas, como portadores de doença arterial coronariana precoce, estenose aórtica, hipercolesterolemia familiar, história familiar de doença cardiovascular aterosclerótica precoce ou de Lp(a) aumentada, a mesma dosagem única é recomendada com certeza de evidência alta. O método preferencial é o ensaio independente da isoforma, que mede o número de partículas por litro em nmol/L; a dosagem por unidade de massa em mg/dL deve ser evitada, e as fórmulas de conversão não são recomendadas porque não corrigem a diferença entre os métodos (forte, alta). Quando o ensaio em nmol/L não está disponível, a medida em mg/dL pode ser usada. Diante de Lp(a) igual ou superior a 50 mg/dL (ou 125 nmol/L), cuja concentração é predominantemente genética, recomenda-se investigação em cascata nos familiares (forte, alta).
Estratificação do risco cardiovascular
A estratificação organiza o tratamento. Embora o risco seja, na realidade, uma variável contínua, o estabelecimento de categorias facilita a formulação de recomendações e a instituição da terapia adequada. A diretriz categoriza o risco cardiovascular aterosclerótico em cinco níveis: baixo, intermediário, alto, muito alto e extremo. Para adultos sem evento cardiovascular prévio nem aterosclerose subclínica, a estimativa do risco em 10 anos passa a ser feita preferencialmente pelo escore PREVENT.
| Categoria | Principais critérios |
|---|---|
| Baixo | Escore calculado < 5% em 10 anos, sem agravantes de risco e sem DM2. |
| Intermediário | Escore calculado de 5% a < 20% em 10 anos, sem agravantes. Também: risco calculado baixo (< 5%) com agravante; DM2 em homem < 50 anos ou mulher < 56 anos sem estratificadores; LDL-c entre 160 e 189 mg/dL. |
| Alto | Escore calculado ≥ 20% em 10 anos; risco intermediário com fator agravante; aterosclerose subclínica (placa carotídea < 50%, CAC > 100 UA ou percentil > 75, placas na angiotomografia de coronárias < 50%, aneurisma de aorta abdominal); LDL-c ≥ 190 mg/dL; certas configurações de DM2; Lp(a) > 180 mg/dL (> 390 nmol/L). |
| Muito alto | Doença aterosclerótica significativa com obstrução ≥ 50% (coronária, cerebrovascular ou periférica) ou evento aterosclerótico prévio manifesto; CAC > 300 UA; configurações mais graves de DM2. |
| Extremo (nova) | Histórico de múltiplos eventos cardiovasculares ateroscleróticos maiores, ou um evento maior associado a pelo menos duas condições de alto risco. |
A categoria de risco extremo é a grande novidade da estratificação. Ela combina dois cenários: múltiplos eventos maiores, ou um evento maior somado a duas ou mais condições de alto risco.
| Eventos cardiovasculares ateroscleróticos maiores | Condições de alto risco |
|---|---|
| Síndrome coronária aguda recente (últimos 12 meses) | Idade ≥ 65 anos |
| Infarto do miocárdio prévio | Hipercolesterolemia familiar |
| AVC isquêmico prévio | Diabetes mellitus |
| Doença arterial periférica sintomática | Hipertensão arterial |
| Doença renal crônica (TFGe 15-59 mL/min/1,73 m²) | |
| Tabagismo atual | |
| LDL-c ≥ 100 mg/dL apesar de estatina máxima tolerada com ezetimiba | |
| Evento agudo aterosclerótico há menos de dois anos |
Dois pontos merecem destaque por refletirem a lógica da exposição cumulativa. Indivíduos com LDL-c igual ou acima de 190 mg/dL são classificados como de risco alto, e aqueles com LDL-c entre 160 e 189 mg/dL são considerados de risco intermediário, independentemente do escore. O escore de cálcio coronário ganha papel definido como refinador.
Na prática. Para indivíduos inicialmente classificados como risco intermediário, com idade acima de 40 anos e LDL-c entre 70 e 159 mg/dL, o CAC pode ser útil para decidir sobre a necessidade e a intensidade da terapia hipolipemiante (forte, moderada). Para os de risco baixo na mesma faixa etária e de LDL-c, o CAC é razoável quando há histórico familiar de doença cardiovascular aterosclerótica prematura (condicional, moderada).
Metas de LDL-c e não-HDL-c por categoria de risco
As metas tornaram-se mais intensivas à medida que o risco aumenta, e a diretriz estabelece pares de alvos de LDL-c e não-HDL-c para cada categoria. Este é o ponto central do documento e o conteúdo mais cobrado em prova.
| Categoria de risco | LDL-c (meta primária) | Não-HDL-c (coprimária) | Redução do LDL-c | ApoB (secundária) | Certeza |
|---|---|---|---|---|---|
| Extremo | < 40 mg/dL | < 70 mg/dL | ≥ 50% | < 45 mg/dL | forte, moderada |
| Muito alto | < 50 mg/dL | < 80 mg/dL | ≥ 50% | < 55 mg/dL | forte, alta |
| Alto | < 70 mg/dL | < 100 mg/dL | ≥ 50% | < 70 mg/dL | forte, alta |
| Intermediário | < 100 mg/dL | < 130 mg/dL | ≥ 30% | < 90 mg/dL | forte, alta |
| Baixo | < 115 mg/dL | < 145 mg/dL | ≥ 30% | < 100 mg/dL | forte, moderada |
A meta de não-HDL-c segue uma regra mnemônica útil: situa-se 30 mg/dL acima da meta de LDL-c correspondente em cada categoria. Além do alvo absoluto, há uma meta relativa. Em indivíduos de risco alto, muito alto ou extremo, recomenda-se redução percentual do LDL-c de pelo menos 50% (forte, alta). As duas metas, absoluta e percentual, devem ser perseguidas em conjunto nessas categorias. Vale ainda a orientação de considerar tratamento farmacológico mesmo em baixo risco quando o LDL-c estiver persistentemente igual ou acima de 145 mg/dL.
Na prática. Memorize a escada de LDL-c: extremo < 40, muito alto < 50, alto < 70, intermediário < 100, baixo < 115. O não-HDL-c é sempre “+30” sobre cada degrau. E, do alto risco para cima, some a exigência de queda de pelo menos 50% no LDL-c.
Tratamento
Estilo de vida
A base da prevenção cardiovascular é a adoção precoce e sustentada de hábitos saudáveis ao longo da vida. A cessação do tabagismo é recomendada em todos os fumantes para reduzir o risco cardiovascular (forte, alta). A atividade física é recomendada tanto para reduzir o risco quanto para melhorar o perfil lipídico, com aumento do HDL-c e redução dos triglicérides (forte, alta), e a meta proposta para todos os adultos é de pelo menos 150 minutos semanais de atividade aeróbica de intensidade moderada ou 75 minutos de atividade vigorosa, podendo-se combinar ambas (forte, alta). Em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, a redução de peso por medidas não farmacológicas eleva o HDL-c, reduz triglicérides e produz redução menos pronunciada do LDL-c. As medidas de estilo de vida não substituem a terapia farmacológica quando indicada, mas a potencializam e devem acompanhar todo o seguimento.
Estatinas: a primeira opção
A estatina permanece como primeira opção de tratamento em indivíduos com indicação de terapia hipolipemiante (forte, alta). A escolha do fármaco e da intensidade deve ser guiada pela magnitude da redução de LDL-c necessária para atingir a meta da categoria de risco. Quando a meta exige redução de 50% ou mais, há uma alternativa relevante: em indivíduos sem tratamento prévio, recomenda-se a associação de estatina com ezetimiba como alternativa à estatina de alta intensidade isolada (forte, alta). Esse ponto reforça que a combinação pode ocupar a linha de frente, e não apenas o resgate.
Escalonamento: ezetimiba, PCSK9 e ácido bempedoico
A intensificação segue uma sequência definida. As recomendações de uso combinado são escalonadas pela categoria de risco, e a terapia combinada precoce é um dos eixos da diretriz: a combinação de estatina com ezetimiba, com ou sem anti-PCSK9, pode ser iniciada precocemente em pacientes de alto, muito alto ou extremo risco, em vez de aguardar sucessivas falhas de monoterapia.
| Categoria de risco | Terapia inicial recomendada | Certeza |
|---|---|---|
| Alto | Estatina de alta intensidade + ezetimiba | forte, alta |
| Muito alto | Estatina de alta intensidade + ezetimiba, com potencial associação de anti-PCSK9 | forte, alta |
| Extremo | Estatina de alta intensidade + ezetimiba + anti-PCSK9 já como terapia inicial | forte, alta |
Para quem não atinge a meta apesar de estatina em dose máxima tolerada, recomenda-se intensificação com ezetimiba ou terapia anti-PCSK9 (forte, alta). Entre os inibidores de PCSK9, a inclisirana é recomendada como alternativa aos anticorpos monoclonais evolocumabe ou alirocumabe (forte, moderada). Para indivíduos intolerantes às estatinas que não atingem o alvo apesar da ezetimiba, recomenda-se intensificação com ácido bempedoico (forte, alta). Quem não atinge a meta com estatina de alta intensidade e ezetimiba deve receber anti-PCSK9 ou ácido bempedoico conforme a meta (forte, alta).
Na prática. A magnitude esperada ajuda a calibrar a expectativa: estatina de alta potência com ezetimiba reduz o LDL-c em até 65%, e a adição de anti-PCSK9 a esse esquema alcança reduções superiores a 85%.
Abordagem dos triglicérides
A hipertrigliceridemia exige raciocínio distinto, e o limiar de 500 mg/dL é o divisor de águas entre prevenção cardiovascular e prevenção de pancreatite.
| Cenário | Conduta | Certeza |
|---|---|---|
| TG ≥ 150 mg/dL com indicação de hipolipemiante para reduzir risco CV | Estatina é a terapia de escolha | forte, alta |
| TG 150-499 mg/dL com DCV aterosclerótica ou alto risco | Icosapenta etila 4 g/dia (indisponível no Brasil) | condicional, moderada |
| TG 150-499 mg/dL com DCV ou alto risco | Recomendado contra formulações de EPA + DHA para prevenir eventos | forte, alta |
| TG ≥ 500 mg/dL persistente apesar de estilo de vida | Fibrato, com foco na prevenção de pancreatite | forte, moderada |
A diretriz também recomenda contra o tratamento farmacológico voltado a aumentar o HDL-c (forte, alta).
Seguimento e adesão
O Brasil tem desafios próprios reconhecidos pela diretriz, com baixa adesão ao tratamento e dificuldade em atingir as metas terapêuticas. O acompanhamento deve verificar se as metas de LDL-c e não-HDL-c foram atingidas e se a redução percentual esperada foi alcançada, ajustando a terapia quando necessário. A adesão é tema transversal, e o uso de combinações em dose fixa figura entre as estratégias que favorecem a continuidade do tratamento. A diretriz dedica atenção ao manejo estruturado da intolerância às estatinas, frequentemente subestimada na prática, com algoritmos de diagnóstico que distinguem sintomas musculares toleráveis e intoleráveis, consideram o efeito nocebo e orientam a interrupção e o reinício do fármaco, bem como o uso de doses diárias menores ou de estatinas com menor risco de rabdomiólise quando indicado. O objetivo é evitar que a queixa muscular leve ao abandono indevido de uma terapia comprovadamente eficaz.
Situações especiais: hipercolesterolemia familiar
A hipercolesterolemia familiar exemplifica a exposição cumulativa em sua forma mais intensa e justifica condutas específicas. A suspeita clínica deve ser levantada em crianças com LDL-c persistentemente igual ou acima de 160 mg/dL ou adultos com LDL-c persistentemente igual ou acima de 190 mg/dL, sem causa secundária aparente, quando há familiar de primeiro grau igualmente afetado, doença arterial coronária prematura (antes dos 55 anos em homens e dos 65 anos em mulheres) ou quando o histórico familiar não está disponível. A suspeita também se impõe diante de LDL-c persistentemente igual ou acima de 190 mg/dL em crianças ou de 250 mg/dL em adultos, sem causa secundária, mesmo na ausência de histórico familiar positivo. Persistente, aqui, significa elevação confirmada em pelo menos duas dosagens separadas, descartadas causas secundárias como hipotireoidismo, síndrome nefrótica e doença hepática colestática.
O teste genético é oferecido ao caso-índice com forte indício clínico, e o rastreamento em cascata para a variante familiar conhecida deve ser estendido a todos os parentes de primeiro grau, prosseguindo pela família extensa até identificar todos os portadores. No tratamento, em indivíduos com HF ou LDL-c igual ou acima de 190 mg/dL, recomenda-se estatina de alta intensidade associada à ezetimiba como terapia inicial para atingir a meta (forte, alta). Na HF homozigótica que não atinge a meta com doses máximas das terapias hipolipemiantes, recomenda-se o uso de evinacumabe a partir dos 5 anos de idade (forte, moderada). A dosagem de Lp(a) tem indicação reforçada nessa população, e a presença de HF figura entre as condições de alto risco que contribuem para a classificação de risco extremo.
Perguntas frequentes
O perfil lipídico precisa ser colhido em jejum? Não na avaliação inicial. A amostra sem jejum é aceitável, sobretudo em crianças e idosos, porque colesterol total, HDL-c e LDL-c quase não variam com a alimentação. Só o triglicéride muda: se vier acima de 440 mg/dL sem jejum, repete-se a coleta em jejum de 12 horas.
Por que abandonar a fórmula de Friedewald? A diretriz recomenda a equação de Martin/Hopkins para todos, por ser mais acurada justamente quando os triglicérides estão altos ou o LDL-c está baixo, cenários em que Friedewald falha. Atenção: com triglicérides acima de 800 mg/dL, até o LDL-c de Martin fica subestimado, e a conduta passa a ser usar o não-HDL-c.
Quais são as metas de LDL-c por categoria de risco? LDL-c abaixo de 40 mg/dL no risco extremo, 50 no muito alto, 70 no alto, 100 no intermediário e 115 no baixo. A meta de não-HDL-c é sempre 30 mg/dL acima de cada valor. Do alto risco para cima, soma-se a exigência de reduzir o LDL-c em pelo menos 50%.
Quando iniciar terapia combinada em vez de estatina isolada? Quando a meta exige queda de 50% ou mais, a associação de estatina com ezetimiba já pode ser a escolha inicial. Em alto, muito alto e extremo risco, a combinação precoce é a estratégia preferencial, chegando a estatina de alta intensidade, ezetimiba e anti-PCSK9 como esquema inicial no risco extremo.
Como manejar a hipertrigliceridemia? Com triglicérides a partir de 150 mg/dL e indicação de reduzir risco cardiovascular, a estatina é a escolha. Quando os triglicérides são iguais ou superiores a 500 mg/dL de forma persistente, o objetivo muda para prevenir pancreatite, e o fibrato passa a ser indicado.
Quem deve dosar Lp(a)? Todo adulto deve dosar a Lp(a) ao menos uma vez na vida, preferencialmente por ensaio em nmol/L. Valores iguais ou superiores a 50 mg/dL (ou 125 nmol/L) têm origem predominantemente genética e indicam investigação em cascata na família.
Pontos-chave: o que todo médico deve saber
A coleta do perfil lipídico pode ser feita sem jejum na avaliação inicial, com nova dosagem em jejum de 12 horas se os triglicérides ultrapassarem 440 mg/dL em amostra sem jejum. O LDL-c estimado pela fórmula de Martin torna-se subestimado quando os triglicérides excedem 800 mg/dL; nesses casos, usa-se o não-HDL-c. A Lp(a) deve ser dosada uma vez na vida em todos os adultos, preferencialmente por ensaio em nmol/L.
A estratificação usa cinco categorias, e o escore PREVENT é a ferramenta preferencial em prevenção primária. As metas de LDL-c são de 40 mg/dL no risco extremo, 50 mg/dL no muito alto, 70 mg/dL no alto, 100 mg/dL no intermediário e 115 mg/dL no baixo, com as metas de não-HDL-c situadas 30 mg/dL acima de cada uma. No risco alto, muito alto ou extremo soma-se a exigência de redução de pelo menos 50% do LDL-c.
A estatina é sempre a primeira opção, mas a terapia combinada com ezetimiba pode ser inicial quando se requer redução de 50% ou mais. Em alto, muito alto e extremo risco, a combinação precoce de estatina de alta intensidade com ezetimiba, com adição de anti-PCSK9 conforme a categoria, é a estratégia preferencial. O foco no triglicéride muito elevado (igual ou acima de 500 mg/dL) desloca-se para a prevenção de pancreatite com fibrato. LDL-c igual ou acima de 190 mg/dL classifica como risco alto e levanta a hipótese de hipercolesterolemia familiar.
Erros comuns e armadilhas
Exigir jejum de rotina para toda solicitação de perfil lipídico contraria a recomendação atual e cria barreira desnecessária ao paciente; o jejum só se justifica em situações específicas e na repetição diante de triglicérides muito elevados. Manter a fórmula de Friedewald por hábito leva a subestimar o LDL-c em pacientes com triglicérides altos ou LDL-c baixo, justamente onde a precisão importa mais.
Tratar a meta de LDL-c como número único, ignorando o não-HDL-c, deixa de captar o risco residual do paciente com hipertrigliceridemia, no qual o não-HDL-c é o parâmetro mais informativo. Esquecer a meta percentual de pelo menos 50% nas categorias de maior risco é outra falha frequente, já que atingir o alvo absoluto sem alcançar essa redução pode ser insuficiente. Reservar a terapia combinada apenas para o fracasso da monoterapia atrasa o controle em pacientes de alto risco, para os quais a diretriz recomenda combinação precoce. Interromper definitivamente a estatina diante de qualquer queixa muscular, sem investigar o efeito nocebo ou tentar reintrodução e alternativas, expõe o paciente a risco evitável. Por fim, não dosar a Lp(a) ao menos uma vez deixa de identificar um componente genético e hereditário de risco que altera a estratificação e justifica investigação familiar em cascata.
CM Xperts — preparação para o TECM
Conteúdo produzido pela equipe CM Xperts. Se você se prepara para o Título de Especialista em Clínica Médica, baixe gratuitamente o Mapa da Aprovação ou conheça o Estudo Dirigido TECM.
Este conteúdo tem caráter educativo e de revisão para fins de preparação ao Título de Especialista, não substituindo a leitura integral da diretriz nem o julgamento clínico individualizado. As condutas devem ser sempre adaptadas ao contexto de cada paciente.
Referência: Rached F et al. Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2025. Arq Bras Cardiol. 2025; 122(9):e20250640.